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临床研究
药物支架临床研究终点及其选择
     近年来,药物支架(又称药物洗脱支架)在冠心病介入治疗中得到了广泛的应用,同时新的药物以及携带药物的技术也在不断的进入临床医生的视野。对于不同临床情况的患者以及不同类型的病变,不同治疗系统的安全性和有效性如何,必须依赖科学的临床研究来回答。在这些临床研究中应用标准而规范研究终点是获得科学的、有说服力的结论的关键。美国学术研究联合会(ARC)在2007年3月发行的Circulation杂志上,发表了题为“冠状动脉支架试验的临床终点标准化定义的案例”的文章,就药物支架临床研究终点的选择和定义进行了阐述。本文将主要根据该文章就药物支架临床研究(包括上市前的临床试验和上市后的临床研究)中常用研究终点及其选择进行简要介绍,供开展药物支架临床试验或临床研究时参考。
临床研究所要说明的问题无非是有效性和安全性两个方面,因此研究终点也是分为有效性和安全性两个方面,从评价的时间可进一步分为即刻终点、短期终点和远期终点,而从评价方法而言则可分为临床终点和造影终点。
ARC提出研究终点的设计应满足三个条件:首先,终点对于特定的研究目的(器械的有效性和安全性)应该具有一定的特异性;其次,应与导致特定临床结局的病生理机制密切相关;最后,应当既反映对相关问题认识的进展,又与既往临床研究终点的设计有一定的连贯性。实际上,上述标准不可能同时完全满足,只能依据不同的研究目的尽可能地平衡。
安全性终点包括死亡、心肌梗死、支架内血栓形成和主要不良心脏事件(MACE);有效性终点包括靶病变血运重建(TLR)和靶血管血运重建(TVR),冠脉造影评价的再狭窄、晚期管腔丢失、直径狭窄百分比以及最小管腔直径可作为有效性的替代终点;新近提出的靶血管失败(TVF)包括死亡、靶血管心肌梗死以及TVR,是一个即可以反映安全性又可以反映有效性研究终点。由于与裸金属支架(BMS)相比,药物支架的TLR和TVR均显著降低,因此临床研究中其安全性应该更密切的关注。
死亡:全因死亡作为研究终点几乎不可能发生不确定或定义模糊的情况,因而最为可观,而且偏差最小。但是这一终点与心脏疾病或介入操作的相关性较差,因而心源性死亡也是常用的终点。但是问题在于如未进行尸解,有时很难确定死因。ARC建议对于心源性死亡采用非常严格的定义,即使患者存在潜在的致命性疾病,如果没有证据表明死亡是由这种疾病或其他显而易见的原因(如创伤)导致的,则被认为是心源性死亡。对于明确的非心源性死亡尚可进一步分为血管性死亡(如脑血管意外、肺栓塞等)和非血管性死亡。
心肌梗死:对于新发心肌梗死的定义相对明确,围手术期的心肌梗死以及再发心肌梗死的定义在不同的试验间存在一定的差异。PCI围手术期心梗一般定义为发生于术后48小时内,CABG围手术期心梗则定义为术后72小时内。心肌损伤的血清标志物(CK、CK-MB、肌钙蛋白)的升高作为诊断的必备条件,在不同情况下的界值尚无一致性意见,ARC建议为了增加不同研究的可比性,可以在结果中公布超过不同界值的患者的比例。尽管肌钙蛋白对于心肌损伤的敏感性较CK-MB更高,但是其升高对于晚期病死率的预测价值较低。
支架内血栓形成:不同研究的定义差异较大,但是均根据发生时间的不同(30天内还是超过30天)给予不同的定义。术后30天内发生的支架内血栓(急性和亚急性支架内血栓)一般认为主要是与操作相关的;术后30天以上(晚期和极晚期支架内血栓)发生的则可能和支架表面内皮化延迟、晚期支架贴壁不良以及患者对聚合物的过敏反应等与药物支架密切相关的机制有关。因此晚期支架内血栓是评价药物支架安全性的重要研究终点。ARC根据支架内血栓发生的不同时间以及获得的不同证据将支架内血栓定义为确定的、极可能的和可能的。其中确定的/极可能的支架内血栓定义与实际的血栓事件有更好的相关性,这一定义尽管并非尽善尽美,但是确实有助于统一标准,为更好的评价不同的药物支架临床研究提供了可能。
主要不良心脏事件(MACE):通常是包括全因死亡(或心源性死亡)、心肌梗死(或Q波心肌梗死)、靶血管血运重建的复合终点,有的还包括支架内血栓。由于其定义在不同的临床试验之间更为复杂多变,因此ARC建议不用这一定义以避免引起混淆。
靶病变血运重建(TLR):靶病变包含支架内以及支架近端和远端的5mm范围。针对这一节段重复进行的介入治疗或搭桥手术即靶病变血运重建。血运重建的必要性主要有两方面条件决定:有靶血管缺血证据的前提下如果靶病变狭窄程度超过50%;或者无论有无临床表现靶病变狭窄程度超过70%。
靶血管血运重建(TVR):定义为对于靶血管任何节段,包括靶病变、靶病变近端和远段的主支以及该主支的所有分支,重复进行的介入治疗或搭桥手术。
靶血管失败(TVF):包括归因于靶血管的死亡、心肌梗死和血运重建的复合终点,如上述事件不能明确的归因于非靶血管,则被视为TVF。
二分法再狭窄:包括支架内再狭窄和节段内再狭窄,后者包括支架近端和远端的5mm范围内血管段,定量冠脉造影显示直径狭窄超过50%,则定义为再狭窄。
晚期管腔丢失(LLL):LLL定义为支架植入后即刻最小管腔直径(MLD)减去随访时的MLD。同样也包括支架内LLL和节段内LLL。LLL超过0.6mm后,与TLR的比例线形正相关。
在药物支架相关的临床研究中,上市前临床试验的有效性和安全性终点同等重要,而上市后临床研究应特别关注远期的安全性终点。这一方面是由于在上市前临床试验阶段其有效性已得到检验,而长期安全性的检验相对不够充分,更重要的是由于支架表面内皮化延迟、长期抗血小板治疗、支架晚期贴壁不良等因素使支架内血栓等安全性终点可能只有通过长达数年的观察才能明确。因此研究终点的设计不仅仅涉及终点“是什么”,还应该基于临床经验和对支架植入后病生理变化的认识设定“什么时候”观察。(审评二处供稿)
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